在上海張江科學(xué)城,有一座被稱為全球首個生命科學(xué)領(lǐng)域綜合性大科學(xué)裝置的地方。它就是國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施。盛夏時節(jié),活力中國調(diào)研行采訪團(tuán)走進(jìn)這里,記者看到,一臺臺精密儀器,正在將生命科學(xué)的未來圖景徐徐展開。
圖說:國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施。攝影:陶磊(下同)
一天合成一萬種,蛋白質(zhì)制造提速了
提到蛋白質(zhì),很多人第一反應(yīng)是體檢報(bào)告上那幾行數(shù)字。事實(shí)上,蛋白質(zhì)與人類的疾病、衰老、健康息息相關(guān)。目前科學(xué)家真正弄清楚結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì),也不過20到30萬個,相對于自然界中蛋白質(zhì)的龐大數(shù)量,可以說是九牛一毛。
過去,研究蛋白質(zhì)是件費(fèi)時費(fèi)力的事??茖W(xué)家要制造一種蛋白質(zhì),必須借助大腸桿菌或酵母等活細(xì)胞作“代工廠”,周期長、限制多,篩選靠“運(yùn)氣”,效率并不高。
現(xiàn)在,這一切正在被一臺機(jī)器改變。
在蛋白質(zhì)設(shè)施現(xiàn)場,一臺名為D2Pi-2.0的自動化裝置格外引人注目。這是全球首臺基于D2P無細(xì)胞蛋白質(zhì)合成技術(shù)的高通量體外蛋白合成智能制造裝置,實(shí)現(xiàn)了100%自主知識產(chǎn)權(quán)的突破。
“不再需要活細(xì)胞,只需在試管中加入原料和DNA模板,就能像工廠流水線一樣精準(zhǔn)產(chǎn)出?!钡鞍踪|(zhì)設(shè)施主任吳家睿介紹,這臺裝置單日可完成上千種蛋白質(zhì)的全自動合成,平臺日通量可達(dá)萬級蛋白樣品。換句話說,過去可能需要幾年才能完成的工作量,只要一天。
目前,該裝置已完成物理層面的搭建和安裝,正處于系統(tǒng)調(diào)試的關(guān)鍵階段,即將正式投入使用。
圖說:AI蛋白質(zhì)智造聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室。
AI應(yīng)用讓蛋白質(zhì)研究進(jìn)入新時代
讓蛋白質(zhì)研究真正提速的,除了這臺硬核裝置,還有人工智能的深度介入。
近年來,AlphaFold等AI模型在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域取得了重大突破,讓科學(xué)家可以通過算法在計(jì)算機(jī)里設(shè)計(jì)出成千上萬種自然界本不存在的蛋白質(zhì)。但吳家睿坦言,“如果設(shè)計(jì)只停留在紙面上,那就是’紙上談兵’?!?/p>
這正是蛋白質(zhì)設(shè)施發(fā)揮關(guān)鍵作用的地方。設(shè)施通過自動化設(shè)備,將AI設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)變成實(shí)體,再利用核磁共振、冷凍電鏡等高端儀器進(jìn)行濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,構(gòu)建起一個“干濕結(jié)合”的閉環(huán)。
圖說:科研人員在給核磁共振譜儀放入蛋白質(zhì)樣品。
一方面,實(shí)驗(yàn)提供真實(shí)數(shù)據(jù),AI擴(kuò)大預(yù)測能力;另一方面,AI提出新的可能,實(shí)驗(yàn)再去驗(yàn)證。值得一提的是,AlphaFold等模型的突破,離不開PDB蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫長期積累的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),沒有這些數(shù)據(jù),AI就缺少可以學(xué)習(xí)和訓(xùn)練的“教材”。截至目前,蛋白質(zhì)設(shè)施的中國團(tuán)隊(duì)已累計(jì)注釋審校PDB數(shù)據(jù)條目超過11950個,為全球AI蛋白質(zhì)研究貢獻(xiàn)了重要的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
“基礎(chǔ)研究和人工智能不是誰取代誰,而是在彼此推動中把科學(xué)研究帶到更深處?!边@一判斷,正在蛋白質(zhì)設(shè)施里一天天變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。吳家睿將蛋白質(zhì)設(shè)施比作蛋白質(zhì)研究的綜合型“三甲醫(yī)院”,依托九大技術(shù)系統(tǒng),為蛋白質(zhì)這個生命大分子提供全方位的研究手段。自2015年開放運(yùn)行以來,設(shè)施已累計(jì)服務(wù)全國超過2500個研究團(tuán)隊(duì)、產(chǎn)業(yè)用戶150余家,支撐科研人員在《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》等頂級期刊發(fā)表了數(shù)千篇論文。
人造血、甜蛋白,大科學(xué)裝置或?qū)⒏淖內(nèi)粘I?/span>
大科學(xué)裝置聽起來遙不可及,但它的研究成果,其實(shí)離普通人并不遠(yuǎn)。吳家睿分享了兩個生動的案例。
第一個,是“人造血紅蛋白”。 通過無細(xì)胞合成技術(shù),科研人員生產(chǎn)出了人造血紅蛋白。這種“人造血”不受血型限制,無需繁瑣的配型,還能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn),對急救輸血具有重要意義。目前,該項(xiàng)目已進(jìn)入臨床研究階段。
第二個,是“甜蛋白”。 為了解決代糖食品的健康爭議,科研團(tuán)隊(duì)通過AI智造合成了一種甜蛋白,甜度高達(dá)蔗糖的24萬倍,同時具備零熱量、不升血糖、耐高溫高壓等優(yōu)點(diǎn)。目前,這種甜蛋白已被應(yīng)用于兒童漱口水等日化產(chǎn)品,并實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)——既滿足了孩子對甜味的喜愛,又無需擔(dān)心糖分?jǐn)z入。蛋白質(zhì)研究的突破,正在以肉眼可見的速度轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生活中的改變。
2025年,蛋白質(zhì)設(shè)施迎來正式開放的第十年。如果說過去十年的關(guān)鍵詞是“認(rèn)知”,是弄清楚蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是什么;那么新的十年,關(guān)鍵詞已經(jīng)換成了“創(chuàng)造”,按需設(shè)計(jì)、合成自然界不存在的蛋白質(zhì),并將其真正用于解決人類的實(shí)際問題。